白介素-2 (IL-2) 
霧化吸入治療為器官靶向治療,這種療法使IL-2直接并持續高濃度最大限度的對癌細胞發揮殺傷效應,而不易引起全身毒副反應。根據已有報道,將其單獨應用,或與IL-2全身給藥聯用,或與其它化療-免疫方案聯合,或與化療聯合,用于治療肺癌和各種原發惡性腫瘤(包括腎癌、乳腺癌、卵巢癌、惡性黑色素瘤)并肺轉移均取得了良好的療效。

腎癌手術切除后,20%-30%的局限性腫瘤患者將出現轉移或復發。肺是最常見的遠處轉移部位,占發生轉移患者的50%-60%。中位轉移時間為術后1-2年,絕大多數轉移出現在術后的3年內。從診斷到發現轉移期間的無病期越長,預計生存期也越長,而霧化吸入IL-2為主治療腎癌肺轉移取得了良好療效的報道已見多篇。以下是一篇治療高危型腎癌肺轉移的英文文獻的全文翻譯,該研究對比了IL-2霧化吸入和全身給藥的療效和安全性,供各位讀者參考。附件為該英文文獻的原文,由于作者翻譯水平有限,難免存在錯誤或不當之處,歡迎各位讀者在本公司網站首頁的“學術互動區”進行指正。

 

 

 

譯文:

 

 

Folia Biologica (Praha), 2003, 49: 183-190.

 

 

重組人IL-2霧化吸入給藥和全身給藥

治療高危型腎癌的療效和安全性的對比研究

E. HULAND, A. BURGER, J. FLEISCHER, 

 

 

 

摘要

IL-2全身給藥對治療中、低危型轉移性腎癌是有效的,但其對高危型腎癌的療效甚微。因此需要開發針對高危型患者的有效治療方案。本文應用霧化吸入聯合皮下注射低劑量IL-2的方法治療94例高危型的腎癌肺轉移患者,將過去103例應用常規全身給藥方法的患者作為對照,對比其臨床療效、生存期和安全性。實驗組,每天分5次共霧化吸入IL-2 650IU,并每天皮下注射IL-2 330IU。對照組,每天靜脈注射IL-2 1800IU/m2或每天皮下注射IL-2 360-1800IU。兩組中的部分患者還同時接受IFN-α治療。實驗組和對照組的中位治療時間分別是43周和15周。結果發現實驗組的總生存期和無進展生存期顯著長于對照組。實驗組的5年生存率約為21%而對照組為0%為調整兩組基本特征不平衡而做的關于總生存期的多變量分析得到的風險比是0.43 (95% CI 0.30-0.63; P < 0.0001)這說明療效(SD或更好)和生存期存在聯系,這一聯系在實驗組更為明顯。患者對于霧化吸入的給藥方式耐受良好。本文的研究結果說明,對于無其它治療可選擇的高危型腎癌肺轉移患者,應用霧化吸入IL-2治療是安全且有效的。

 

關鍵詞:腎癌;肺轉移;噴霧;IL-2;吸入;局部治療。

 

 

 

白介素-2 (IL-2) 是分子量為1.5萬的糖蛋白,由T細胞受絲裂原或抗原刺激后合成。它是自然分泌的細胞因子,能通過靶細胞膜表面高親和性的IL-2受體的活化而誘導T細胞增殖(Debatin et al., 1989; Kolitz, 1991)IL-2的抗腫瘤活性是基于其能誘導細胞毒性T細胞、自然殺傷(NK)細胞和淋巴因子激活的殺傷(LAK)細胞增殖(Bukowski, 1979; Cheever et al., 1982; Oldham 1984; Foa et al., 1992)。阿地白介素是重組人IL-2,其與內源IL-2具有相似的生理活性。

轉移性腎癌 (mRCC) 的預后不容樂觀,1年死亡率是74%3年死亡率是96%(Patel and Lavengood, 1977)。全身化療、放療或激素治療的效果普遍令人失望(deKernion et al., 1983; Goepel and Rubben, 1991; Stahl et al., 1992)。而大劑量靜脈注射IL-2的有效率可高達30% (Rosenberg et al., 1985; West et al., 1987; Nègrier et al., 1989; Figlin et al., 1997)。更重要的是,聯合IL-2治療的生存率大大超出預期,并且部分患者的完全緩解可持續相當長時間。

然而高劑量 (單次給藥劑量) IL-2治療方案有個缺陷,就是其毒副反應的發生依賴于劑量,主要表現為多處毛細血管滲漏綜合癥。這一缺陷限制了此治療方案的應用(Sosman et al., 1988; Lee et al., 1989; Rosenberg et al., 1989; Rosenberg et al., 1994),因此學者們研究了其它的全身給藥方式。隨后發現低劑量皮下注射IL-2和高劑量靜脈注射IL-2的療效相同,尤其是當IL-2與其它免疫藥物和化療藥物聯用時,比如與IFN-α聯用;同時,其毒副反應明顯更小(Atzpodien et al., 1990; Atzpodien et al., 1993; Palmer et al., 1993; Ravaud et al., 1994; Atzpodien et al., 1995; Buzio et al., 1997)

由于高劑量的IL-2全身給藥有時會發生嚴重的毒副反應,所以何種病人能最大程度的得益于此治療方案應進行篩選。在一個多變量分析中,IL-2全身給藥的治療方案對晚期腎癌患者的療效欠佳;該組患者的體力狀態為ECOG 2ECOG1并至少2處位點轉移且從診斷出原位腎癌到轉移間隔24個月 (Palmer et al., 1992)

鑒于高危型轉移性腎癌鮮有其它治療方案的可能,本團隊研究了對肺轉移的患者給予霧化吸入IL-2治療(Palmer et al., 1992)。對肺轉移的腎癌患者給予霧化吸入IL-2治療的基本原理是我們發現其能調節腫瘤組織和周圍淋巴結的IL-2水平而不帶來全身給藥方式引起的毒副反應(Huland , 2001)

       我們先前報道過此種聯合方案治療轉移性腎癌的效果(Huland et al., 1992; Huland et al., 1997; Heinzer et al., 1999)。在本文中,我們將霧化吸入IL-2聯合維持性低劑量全身給藥的方案(實驗組)與過去的僅全身給藥的方案(對照組)作對比,比較兩種方案治療高危型轉移性腎癌患者的療效和安全性。

 

研究方法

病例選擇

實驗組94例,為接受霧化吸入IL-2的高危型轉移性腎癌患者,對照組103例,為過去接受IL-2全身給藥的患者。高危型患者定義為ECOG評分2;或ECOG 1 DTI24個月且2個位點及以上轉移(Palmer et al., 1992)。實驗組的數據來源于9個德國中心1994年至2001年收治的患者。收集了265例接受霧化吸入治療的患者的數據,其中4個德國中心的94例患者為高危型患者,因此作為實驗組列入本研究中。這些患者接受臨床治療,并記錄其長期的隨訪數據。

對照組的數據來源于Chiron公司在歐洲的7項以IL-2藥品注冊為目的的臨床試驗1987年至1994年收治的492例接受全身給藥治療的患者中,有103例為高危型患者,因此作為對照組列入本研究中。

 

霧化吸入治療方案

所有患者均給予Chiron公司的重組人IL-2——Proleukin?,即阿地白介素,其每小瓶中有1800IU IL-2,溶于含5%葡萄糖和0.5%人血清白蛋白的稀釋液中。霧化吸入IL-2的治療方案如下:2小瓶IL-2 (3600IU)在無菌條件下溶于11 ml 稀釋液中。取1 ml (330IU IL-2) 進行皮下注射,其余的以2 ml (650IU IL-2)為一份,分為5份,每天每隔3 h 霧化吸入一份。若患者不能耐受每天3600IU的劑量,則減為每天1800IU。每周給予6天此治療,對于除肺轉移外還發生遠端轉移的患者,可輔以皮下注射IFN-α和低劑量IL-2。給予的劑量小是為了避免發生嚴重的全身毒性反應。持續治療直至患者疾病進展,或不能繼續耐受,或其不愿繼續接受治療。最初在1994年,患者的首次霧化吸入和皮下注射治療是在醫院由醫生進行的,隨后的治療由患者自行在家進行。1994年后,此治療僅應用于門診患者。醫師開具處方,患者拿著處方至當地藥師處稀釋藥品。吸入器使用Salvia Lifetec公司生產的間歇正壓通氣(IPPB)管系統的Jetair Delta 20

 

全身給藥治療方案

在前5項臨床試驗中,僅通過持續的靜脈注射或皮下注射給予IL-2。在后2項試驗中,應用IFN-α聯合皮下注射IL-2。對照組的治療方案及每種方案的病例數列于表1中。

靜脈注射組的治療方案包含25天的IL-2注射期,每天1800IU/m22組注射期間隔一定的休息期。休息期起初是6天,后來縮短為2天。這所謂的誘導療程可于4周后重復1次,對此方案有效果或疾病穩定的患者每4個月進行5天的維持療程,直至疾病進展。皮下注射組的治療方案包含4-10周的療程(6-7個療程者居多),間隔2-4周的休息期。根據患者的病情和耐受度調整皮下注射的劑量和方案。IL-2每天皮下注射的劑量是360-1800IU,劑量根據體重和體表面積而定。皮下注射+IFN-α組的劑量可以增至每周3次,每次500-700IU。為處理相關的毒副反應,患者需住院治療并接受重癥監護。

 

1 治療方案;對照組 (N = 103)

N*

N**

IL-2治療

治療方案

92

23

靜脈注射

2個誘導療程(1周治療&1周休息)2個療程間隔3周的休息期。

3周的休息期后,4周進行1個維持療程(1周治療)

133

29

靜脈注射

2個誘導療程

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